| 13. Spieltag | 28.11.2021 | Southampton FC U23 | - | West Bromwich Albion U23 | 3:1 |  |
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| 15. Spieltag | 17.12.2021 | Norwich City U23 | - | Southampton FC U23 | 4:3 | ||||
| 17. Spieltag | 17.01.2022 | Southampton FC U23 | - | Fulham FC U23 | 2:1 | ||||
| 18. Spieltag | 23.01.2022 | Southampton FC U23 | - | Middlesbrough FC U23 | 1:0 | ||||
| 19. Spieltag | 07.02.2022 | West Bromwich Albion U23 | - | Southampton FC U23 | 0:1 | |
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| 20. Spieltag | 21.02.2022 | Southampton FC U23 | - | Birmingham City U23 | 2:3 | |
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| 21. Spieltag | 26.02.2022 | Southampton FC U23 | - | Nottingham Forest U23 | 4:2 | |
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| 22. Spieltag | 11.03.2022 | Aston Villa U23 | - | Southampton FC U23 | 2:2 |  |
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| 23. Spieltag | 20.03.2022 | Southampton FC U23 | - | Reading FC U23 | 2:1 | |
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| 16. Spieltag | 25.03.2022 | Southampton FC U23 | - | Wolverhampton Wanderers U23 | 2:4 | |
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| 24. Spieltag | 02.04.2022 | Burnley FC U23 | - | Southampton FC U23 | 2:1 | ||||
| 25. Spieltag | 25.04.2022 | Newcastle United U23 | - | Southampton FC U23 | 2:4 | ||||
| 26. Spieltag | 01.05.2022 | Southampton FC U23 | - | Sunderland AFC U23 | 1:0 |
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