| 2. Spieltag | 01.05.2021 | CF Montréal | - | Columbus Crew | 0:0 | ||||
| 2. Spieltag | 13.05.2021 | Toronto FC | - | Columbus Crew | 2:0 |  |
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| 2. Spieltag | 17.05.2021 | New England Revolution | - | Columbus Crew | 1:0 | ||||
| 3. Spieltag | 28.06.2021 | Austin FC | - | Columbus Crew | 0:0 | ||||
| 4. Spieltag | 10.07.2021 | FC Cincinnati | - | Columbus Crew | 2:2 | ||||
| 4. Spieltag | 18.07.2021 | Columbus Crew | - | New York City FC | 2:1 | ||||
| 4. Spieltag | 22.07.2021 | Columbus Crew | - | Nashville SC | 0:0 | ||||
| 4. Spieltag | 24.07.2021 | Atlanta United FC | - | Columbus Crew | 0:1 | ||||
| 4. Spieltag | 31.07.2021 | New York City FC | - | Columbus Crew | 4:1 | ||||
| 5. Spieltag | 05.08.2021 | Columbus Crew | - | D.C. United | 2:4 | |
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| 5. Spieltag | 16.08.2021 | Chicago Fire | - | Columbus Crew | 1:0 | ||||
| 5. Spieltag | 19.08.2021 | New York RB | - | Columbus Crew | 1:0 | ||||
| 5. Spieltag | 28.08.2021 | Columbus Crew | - | FC Cincinnati | 3:2 | ||||
| 6. Spieltag | 05.09.2021 | Orlando City | - | Columbus Crew | 3:2 | ||||
| 7. Spieltag | 03.10.2021 | Philadelphia Union | - | Columbus Crew | 3:0 | ||||
| 7. Spieltag | 28.10.2021 | Columbus Crew | - | Orlando City | 3:2 |
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