| 11. Spieltag | 02.10.2021 | FC-Astoria Walldorf | - | 1899 Hoffenheim II | 2:5 | ||||
| 12. Spieltag | 08.10.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | 1. FSV Mainz 05 II | 0:1 | ||||
| 13. Spieltag | 16.10.2021 | TSV Schott Mainz | - | 1899 Hoffenheim II | 1:1 | ||||
| 14. Spieltag | 22.10.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | FK Pirmasens | 0:2 | ||||
| 15. Spieltag | 26.10.2021 | Bahlinger SC | - | 1899 Hoffenheim II | 1:0 | ||||
| 16. Spieltag | 30.10.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | TSG Balingen | 1:2 | ||||
| 17. Spieltag | 06.11.2021 | VfR Aalen | - | 1899 Hoffenheim II | 5:2 | ||||
| 20. Spieltag | 26.11.2021 | SG Sonnenhof Großaspach | - | 1899 Hoffenheim II | 0:0 |  |
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| 21. Spieltag | 03.12.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | VfB Stuttgart II | 2:0 | |
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| 22. Spieltag | 11.12.2021 | FSV Frankfurt | - | 1899 Hoffenheim II | 3:0 | ||||
| 24. Spieltag | 13.02.2022 | SV 07 Elversberg | - | 1899 Hoffenheim II | 2:1 |  |
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| 25. Spieltag | 20.02.2022 | 1899 Hoffenheim II | - | Kickers Offenbach | 2:2 | ||||
| 27. Spieltag | 06.03.2022 | 1899 Hoffenheim II | - | Rot-Weiß Koblenz | 1:1 | ||||
| 38. Spieltag | 14.05.2022 | 1899 Hoffenheim II | - | TSV Steinbach Haiger | 0:2 |
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