| 19. Spieltag | 15.01.2022 | SV Darmstadt 98 | - | Karlsruher SC | 2:2 | ||||
| 21. Spieltag | 05.02.2022 | Werder Bremen | - | Karlsruher SC | 2:1 |  |
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| 20. Spieltag | 08.02.2022 | Karlsruher SC | - | SV Sandhausen | 0:2 | ||||
| 22. Spieltag | 12.02.2022 | Karlsruher SC | - | 1. FC Nürnberg | 4:1 | ||||
| 23. Spieltag | 19.02.2022 | Holstein Kiel | - | Karlsruher SC | 0:2 |  |
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| 24. Spieltag | 26.02.2022 | Karlsruher SC | - | FC Schalke 04 | 1:1 | ||||
| 25. Spieltag | 05.03.2022 | FC St. Pauli | - | Karlsruher SC | 3:1 | ||||
| 26. Spieltag | 13.03.2022 | Karlsruher SC | - | Jahn Regensburg | 1:1 | ||||
| 27. Spieltag | 18.03.2022 | Erzgebirge Aue | - | Karlsruher SC | 0:3 | |
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| 28. Spieltag | 03.04.2022 | Karlsruher SC | - | Fortuna Düsseldorf | 2:2 | ||||
| 30. Spieltag | 16.04.2022 | Hamburger SV | - | Karlsruher SC | 3:0 | ||||
| 31. Spieltag | 22.04.2022 | Karlsruher SC | - | FC Ingolstadt 04 | 2:2 | ||||
| 34. Spieltag | 15.05.2022 | 1. FC Heidenheim 1846 | - | Karlsruher SC | 2:0 |
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