| 10. Spieltag | 30.10.2021 | Watford FC | - | Southampton FC | 0:1 | ||||
| 11. Spieltag | 05.11.2021 | Southampton FC | - | Aston Villa | 1:0 | ||||
| 12. Spieltag | 20.11.2021 | Norwich City | - | Southampton FC | 2:1 | ||||
| 13. Spieltag | 27.11.2021 | Liverpool FC | - | Southampton FC | 4:0 | ||||
| 14. Spieltag | 01.12.2021 | Southampton FC | - | Leicester City | 2:2 | ||||
| 15. Spieltag | 04.12.2021 | Southampton FC | - | Brighton & Hove Albion | 1:1 | ||||
| 16. Spieltag | 11.12.2021 | Arsenal FC | - | Southampton FC | 3:0 | ||||
| 17. Spieltag | 15.12.2021 | Crystal Palace | - | Southampton FC | 2:2 |  |
|||
| 18. Spieltag | 11.01.2022 | Southampton FC | - | Brentford FC | 4:1 | ||||
| 22. Spieltag | 15.01.2022 | Wolverhampton Wanderers | - | Southampton FC | 3:1 | |
|||
| 23. Spieltag | 22.01.2022 | Southampton FC | - | Manchester City | 1:1 | ||||
| 33. Spieltag | 16.04.2022 | Southampton FC | - | Arsenal FC | 1:0 | ||||
| 30. Spieltag | 21.04.2022 | Burnley FC | - | Southampton FC | 2:0 | ||||
| 37. Spieltag | 17.05.2022 | Southampton FC | - | Liverpool FC | 1:2 | ||||
| 38. Spieltag | 22.05.2022 | Leicester City | - | Southampton FC | 4:1 |
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