| 24. Spieltag | 12.02.2022 | VfB Stuttgart II | - | 1. FSV Mainz 05 II | 0:2 |  |
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| 25. Spieltag | 19.02.2022 | 1. FSV Mainz 05 II | - | FSV Frankfurt | 3:0 | ||||
| 26. Spieltag | 26.02.2022 | FC 08 Homburg | - | 1. FSV Mainz 05 II | 3:2 | |
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| 27. Spieltag | 04.03.2022 | 1. FSV Mainz 05 II | - | SV 07 Elversberg | 0:2 | ||||
| 28. Spieltag | 12.03.2022 | Kickers Offenbach | - | 1. FSV Mainz 05 II | 2:0 | ||||
| 29. Spieltag | 18.03.2022 | 1. FSV Mainz 05 II | - | SSV Ulm 1846 | 0:3 | |
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| 30. Spieltag | 26.03.2022 | Rot-Weiß Koblenz | - | 1. FSV Mainz 05 II | 0:0 | |
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| 32. Spieltag | 06.04.2022 | Hessen Kassel | - | 1. FSV Mainz 05 II | 2:1 | |
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| 33. Spieltag | 10.04.2022 | 1. FSV Mainz 05 II | - | FC-Astoria Walldorf | 6:0 | |
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| 35. Spieltag | 23.04.2022 | TSV Schott Mainz | - | 1. FSV Mainz 05 II | 0:0 | ||||
| 36. Spieltag | 01.05.2022 | 1. FSV Mainz 05 II | - | FK Pirmasens | 4:1 |  |
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| 37. Spieltag | 07.05.2022 | Bahlinger SC | - | 1. FSV Mainz 05 II | 0:2 | ||||
| 38. Spieltag | 13.05.2022 | 1. FSV Mainz 05 II | - | TSG Balingen | 3:2 |
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