| 1. Spieltag | 15.08.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | SG Sonnenhof Großaspach | 1:1 |  |
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| 2. Spieltag | 21.08.2021 | VfB Stuttgart II | - | 1899 Hoffenheim II | 1:3 | ||||
| 3. Spieltag | 24.08.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | FSV Frankfurt | 3:1 | ||||
| 4. Spieltag | 28.08.2021 | FC 08 Homburg | - | 1899 Hoffenheim II | 3:3 | ||||
| 5. Spieltag | 04.09.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | SV 07 Elversberg | 1:2 | ||||
| 6. Spieltag | 10.09.2021 | Kickers Offenbach | - | 1899 Hoffenheim II | 1:0 | |
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| 7. Spieltag | 14.09.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | SSV Ulm 1846 | 1:2 | |
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| 8. Spieltag | 18.09.2021 | Rot-Weiß Koblenz | - | 1899 Hoffenheim II | 0:2 | ||||
| 12. Spieltag | 08.10.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | 1. FSV Mainz 05 II | 0:1 | |
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| 13. Spieltag | 16.10.2021 | TSV Schott Mainz | - | 1899 Hoffenheim II | 1:1 | |
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| 18. Spieltag | 13.11.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | FC Gießen | 1:2 | ||||
| 19. Spieltag | 20.11.2021 | TSV Steinbach Haiger | - | 1899 Hoffenheim II | 3:3 | ||||
| 20. Spieltag | 26.11.2021 | SG Sonnenhof Großaspach | - | 1899 Hoffenheim II | 0:0 | |
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| 21. Spieltag | 03.12.2021 | 1899 Hoffenheim II | - | VfB Stuttgart II | 2:0 | ||||
| 22. Spieltag | 11.12.2021 | FSV Frankfurt | - | 1899 Hoffenheim II | 3:0 |
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